• 헬릭스미스는 크게 바이오와 천연물 사업을 목표로 하며, 1996년 서울대학교 최초 학내 벤처 기업으로 설립되었습니다.
• 헬릭스미스의 바이오 사업의 대표 유전자치료제로는 미국 임상 3상 개발 단계에 있는 엔젠시스(VM202)가 있습니다. FDA에서는2016년 희귀의약품(Orphan Drug)과 패스트트랙(Fast Track), 2018년 VM202-DPN(당뇨병성 신경병증)을 첨단재생의약치료제(RMAT, Regenerative Medicine Advanced Therapy)로 지정한 바 있습니다.
• 2022년 4월에는 cMet 활성화 항체인 VM507에 대한 중국 특허를 취득했으며, 2022년 3월에는 염증성 장질환 치료제 HX204에 대한 국내 특허를 취득했습니다.

헬릭스미스의 파이프라인은 크게 바이오와 천연물 사업, 2가지를 목표로 합니다.

1. 바이오 사업

   • 엔젠시스 (VM202) : 엔젠시스는 간세포성장인자(HGF, Hepatocyte Growth Factor)의 2가지 동형체(HGF728, HGF723)를 동시에 발현하도록 설계된 플라스미드 DNA 치료제입니다. HGF는 새로운 혈관을 생성하고 신경의 성장과 재생을 촉진하는 등의 다양한 기능을 가진 단백질입니다. 엔젠시스(VM202)를 근육에 투여했을 때 HGF 단백질이 높은 수준으로 생성되며, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 족부궤양, 파행증, 근위축성 측삭경화증, 샤르코마리투스병, 관상동맥질환 등을 적응증으로 합니다.
   • VM507 : VM507의 적응증은 만성 신질환에서의 신장 질환 개선 효과 및 신장의 섬유화 억제이며, 현재 비임상 시험 단계에 있습니다. 간세포성장인자(HGF)의 수용체인 c-Met을 인지해 활성화하는 항체입니다. 특히 만성/급성 신장질환 환자에서는 c-Met의 농도가 매우 높은데, 쥐의 신장질환 모델에서 VM507의 혈관 투여시 신장 조직의 c-Met 수용체와 결합해 신장의 섬유화를 억제하고, 기능 지표가 개선되는 등 치료 효능을 나타냈습니다.
   • 아데노부속바이러스(AAV) 기반 유전자치료제 는 아래와 같습니다.

2. 천연물 사업

1. PG201은 골관절염을 적응증으로 하며, 현재 품목 허가 및 출시된 상태입니다. (레일라정)
2. HX204는 염증성 장질환을 적응증으로 하며, 현재 비임상 시험 진행 중입니다.
3. 이 외에도 건강 기능 식품 (PG102, HX106, HX109, HX110, HX112) 을 개발하고 있습니다.

• 헬릭스미스가 IDMC(독립 데이터 모니터링 위원회)로부터 엔젠시스(VM202)의 당뇨병성 신경병증(DPN) 미국 임상 3상(3-2) 중간분석에 따른 권고를 통보받았다고 공시를 통해 18일 밝혔습니다. 이에 헬릭스미스 주가는 지난 18일 13.45% 급등했다가 이튿날 14.07% 하락했습니다. (1만7850원(17일), 2만250원(18일), 1만7400원(19일))
• 이처럼 주가가 18일 급등 후 급락한 것은 공시에 대한 투자자들의 판단이 어려웠기 때문입니다. 
• 헬릭스미스는 총 152명을 대상으로 엔젠시스 임상을 진행하고 있습니다.
• IDMC는 절반인 76명에 대해 우선적으로 안전성과 효능을 확인한 후 1) 152명을 목표로 임상을 그대로 지속할지 2) 임상 환자를 더 늘릴지 3) 임상을 중단할지 여부를 권고할 예정이었습니다. 그런데 예상했던 세 가지 중 권고안이 나오는 대신, 아래와 같이 권고했습니다.
  • "중간분석 데이터와 헬릭스미스가 데이터의 잠재적 이상 여부 검수를 위해 취한 조치들에 대한 요약 리뷰를 검토하였다. 현재 위약군과 투약군 간의 차이를 증명할 수 있는 최소 숫자인 152명에 대한 등록이 거의 완료되었고, DSMB(Data Safety Monitoring Board) 리포트에 따르면 그룹 간의 이상 반응(Adverse Event)에서 차이가 없으므로, IDMC는 헬릭스미스에게 계획대로 추가 중간분석을 진행하고, IDMC가 계속 진행 여부를 결정할 수 있도록 그 데이터를 제공할 것을 권고한다."

• 2022년 6월 발표된 국가신약개발사업단의 글로벌 제약사 파이프라인 분석에 따르면 사노피는 아래와 같은 파이프라인을 보유하고 있습니다. 지면상 보다 자세한 의약품별 설명이 궁금하시다면 링크 참조 부탁드립니다.

• 주력 매출 제품으로는 면역질환 치료제 듀피젠트, 당뇨병 치료제 란투스, 항암제 사클리스 등이 있습니다.

• 사노피는 2022년 8월 17일 경구용 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERD) 암세네스트란트(Amcenestrant)의 암상개발을 중단한다고 발표했습니다. 사노피는 에스트로겐 수용체(ER) 양성 인간표피성장인자 수용체 2(HER2) 음성 유방암 환자를 대상으로 진행한 AMEERA-5 3상에서 지정한 기준을 충족하지 못함에 따라 독립데이터 검토위원회(IDMC)가 시험 중단을 권고함에 따라 이를 이행키로 했다고 밝혔습니다.

• 사노피 본사의 지난 해 매출액은 430억 달러로 글로벌 매출순위 전년 6위에서 9위로 추락했으며, 매출액도 전년도에 비해 2.3% 감소했습니다. 그런데 이러한 매출의 대부분은 전년대비 50% 증가한 듀피젠트에 의존하고 있어 사노피는 성장동력을 위해 여러 가지 구조 개편을 시도하고 있습니다. 우선 듀피젠트의 적응증 및 시장 확대를 시도하고 있으며, 이 외에도 카이맵, 트랜슬레이트, 카드몬, 아뮤닉스 등 6개 기업을 인수하는 등 M&A를 통해 파이프라인을 강화한 바 있습니다.

“**,임상 3상 IDMC 판단 유보에 ‘급락’” 

“IDMC 만장일치 권고 “** 신약 개발 계속” 

“**제약, IDMC로부터 시밀러 3상 지속 권고” 

제약/바이오 기사를 읽다보면 종종 IDMC가 등장하는데요.

오늘은 IDMC의 필요성 및 권고에 대해 이해해보겠습니다.   

IDMC란?

• IDMC는 Independent Data Monitoring Committee 의 약자로, 직역하자면 (임상시험과 연관된 기관으로부터) 환자의 안전과 약물 효능 등을 독립적으로 (임상) 데이터를 (중간) 검토하는 위원회입니다. 이들은 안전성 및 과학적 타당성을 확보하기 위한 목적으로 운영되며, 객관성을 가진 독립위원회로서 '임상 지속' '환자 모집 연기' '임상 디자인 수정' '임상 중단' 등을 결정해 임상 주체에 권고합니다. 이러한 IDMC는 어떻게 이해할 수 있을까요?

IDMC는 왜 필요할까?

• 결론부터 언급하자면, 기업의 입장에서는 IDMC의 권고를 통해 실패할 확률이 높은 임상을 조기에 종료하여 불필요한 비용과 시간 지출을 줄일 수 있습니다. 임상 대상자 입장에서도 약물 투여의 효능이 없거나 예상치 못한 부작용이 발생한 경우 IDMC의 임상 중단 권고 결정이 도움이 될 수 있습니다.
• 이러한 임상중간 검토가 왜 필요한지 이해하기 위해서는 의약품의 승인 단계, 특히 임상시험 단계를 이해해야 합니다. 

• 의약품 승인을 위해서는 안전성 및 질환에 효과가 있는지를 증명해야 합니다. 이를 위해 세포 및 동물을 대상으로 실험을 수행하고(비임상, 전임상 단계), 이후 인간 대상 임상시험을 통해 안전성과 유효성을 검증합니다.
• 이러한 임상시험을 시작하기 위해서는 규제당국(우리나라의 경우 식품의약품안전처, 미국의 경우 FDA 등)에서 임상시험계획(IND) 승인을 받아야 하며, 이 때 각 임상시험계획에는 프로토콜(protocol, 사전에 설정된 수행계획), 유효성 평가지표 등이 포함되어야 합니다.

• 임상 1상이나 2상 후 신약개발 주체는 후속 임상을 신청할 수 있고, 규제 당국은 임상 결과를 바탕으로 후속 임상 허가를 판단합니다. 임상 3상 후에는 의약품 판매 허가를 심사합니다.
• 이러한 환자 대상 의약품 임상은 이중맹검(Double Blind) 방식으로 진행됩니다. 이중맹검은 플라시보 효과를 배제하기 위해 연구자 및 피시험자에게 투여 약물의 정보를 공개하지 않는 것으로, 의사와 환자 모두 약물이 임상용 의약품인지 대조약인지 알 수 없습니다. 그런데 이때 임상약물이 유효하지 않다면 임상 대상자는 치료 기회를 놓칠 수 있고, 기업 또한 성공 가능성이 낮은 약물의 개발에 대규모의 자금을 투자하게 된다는 단점이 있습니다.

• 이를 방지하기 위해 FDA는 임상 방법이 특정 안전 문제를 일으킬 가능성이 있을 경우에 IDMC를 구성할 것을 권고합니다. IDMC는 임상 도중에 이러한 맹검정보에 접근할 권한을 가집니다. 임상 중에 임상약이 효과가 있는지에 대한 여부를 미리 알고, 올바른 판단을 내리도록 도움을 주는 위원회인 셈입니다.

IDMC의 결정은 어떻게 이해해야 할까?

• IDMC는 중간 검토 결과에 따라 임상을 중단하거나 계속 진행할 것을 권고합니다. 기존의 시험 계획을 변경하거나, 적절한 검토가 이뤄질 때까지 임상을 일시 중단하도록 권고하기도 합니다.
• 임상 중단 권고 : 임상 중간 검토 결과 유효성 평가 지수를 충족할 가능성이 낮다고 판단한 경우 IDMC에서는 임상 중단을 권고할 수 있습니다. 이 권고를 받아들여 기업에서는 임상을 중단하고 협력관계를 종료하기도 합니다. 반대로 임상으로 입증해야 할 유효성 지표를 중간 단계에서 이미 충족했다면 약물의 효능이 압도적으로 탁월하다고 판단하여 임상의 조기종료를 권고하기도 합니다.
• 계획 변경 없이 계속 진행 권고 : 현재까지의 임상을 중간 검토한 결과, 계속 진행하는 것에 무리가 없다는 의미에서 계획 변경 없이 계속 진행(continue without modification)할 것을 권고하기도 합니다.
• 기존의 시험 계획 변경 권고 : 임상에서 특정 유형의 환자군에서만 효과가 나타나는 경우 등에서 일부 계획을 수정하라는 권고도 받을 수 있습니다.
• 일시 중단 권고 : 임상 도중 발생한 문제에 대해 심층 조사를 위해 일시 중단을 권고하기도 합니다.
• 주의할 점은 IDMC의 ‘계획 변경 없이 계속 진행’ 등의 권고가 임상의 성공을 보장하지는 않는다는 것입니다. 임상의 최종 성공 혹은 실패는 사전에 설정된 기준인 평가지표에 의거하여 결정됩니다. 또한 후속 임상 진행 혹은 신약 승인 여부은 규제당국의 최종 임상 결정 검토 후 이루어집니다.

IDMC의 권고와 실제 사례들

• 본문에서 언급된 헬릭스미스와 사노피의 사례 외에 IDMC의 권고가 결정적이었던 사례들을 살펴보겠습니다.
• 2020년 1월, 프랑스 제약사 입센(Ipsen)은 진행성 골화성 섬유이형성증 치료제로 개발하는 '팔로바로텐(palovarotene)'의 글로벌 임상을 중단하기로 했습니다. 이는 IDMC(독립적 데이터 모니터링 위원회)의 권고에 따른 것으로, 위원회에서는 PVO-1A-301 3상의 예비 사후분석에서 관찰된 치료 효능 결과를 자연경과에 관한 연구(Natural-History Study, NHS)와 비교했을 때, 팔로바로텐이 1차 효능 종결점 지표인 뼈 형성 연간 변화율(annualized change in new HO volume)을 충족시키지 못할 것으로 평가했습니다. 
• 2020년 EGFR 양성 비소세포폐암 1B ~ 3A기 환자를 대상으로 수술 후 보조요법으로서 타그리소(오시머티닙)의 효과를 평가한 글로벌 3상 임상인 ADAURA 연구에서 압도적인 효능이 나타나 IDMC가 맹검을 조기해제하기를 권고했습니다.
• 2022년 5월 한미약품 NASH(비알코올성지방간염) 치료 혁신신약 LAPSTriple Agonist 글로벌 임상 2상을 ‘계획 변경 없이 계속 진행(continue without modification)’ 하라는 IDMC의 권고가 있었습니다. 현재까지의 임상을 중간 검토한 결과, 계속 진행하는 것에 무리가 없다는 권고였으며, 이로 인해 글로벌 임상 2상의 진행에 탄력이 붙었습니다.